作为与人类亲缘关系最近的非人灵长类实验动物，在生物医药临床前研究和评价及脑科学和生殖生物学等研究领域具有不可替代的作用。然而，过去三年实验猴的价格不断飙升，如今大有突破1万美元一只的趋势，并且出现了“一猴难求”的尴尬局面，那么到底是什么原因导致如此局面的发生呢？

R1 药物临床前研究对实验猴的需求爆发式增长造成了巨大的需求缺口

候选药物在成为新药前需要进行包括药物吸收、分布、代谢、排泄、功效和毒性研究在内的临床前研究，以证明其有效性和安全性。多数临床前研究都是采用一种啮齿类动物和一种非啮齿类动物（包括狗、兔、小型猪和猴）来完成候选药物的疗效、代谢和毒理等动物体内的评价实验。

以单克隆抗体和细胞因子为代表的生物大分子候选药同样需要完成上述动物实验。但并非所有实验动物都能够对特定生物大分子候选药物产生相应的生物学反应。比如单克隆抗体候选药物临床前研究所选取的动物必须是那些能够表达候选抗体药靶向表位，且可以表现出与人类相似生物学反应的物种。

此外，生物大分子候选药本身具有较强的抗原性，很可能在所选实验动物物种中引起免疫反应，并导致形成抗药抗体而不能有效完成候选药的临床前研究。因此，生物大分子药物的临床前研究对实验动物的要求更高，需要选用与人类具有相似分子靶标和信号转导途径的实验动物。

2019年一项针对39个单克隆抗体药物在实验动物中产生交叉反应的报道显示：食蟹猴的交叉反应最高，达到了82%，高于绒猴的67%，兔子的17%，狗的11%，小鼠的7%和大鼠的0%。这说明进化上与人类更近的非人灵长类实验动物在生物大分子候选药物临床前研究中具有不可替代作用。

单克隆抗体药物在不同实验动物中的交叉反应

近年来大分子生物制药市场发展势头可以用迅猛来形容，其中抗体药经过30余年的发展，已经成为全球医药市场的重要组成部分。放眼全球，几乎所有最尖端、最先进的重大疾病治疗方法如艾滋病、肿瘤等均与生物大分子药物有关。欧、美、日等国家均认同生物大分子药物将是21世纪药物研发中最有前景的领域之一。

生物大分子药的市场规模也已突破千万亿美元，以2017年药物市场表现来看，全球10大最畅销药物中除2个小分子药物以外，另外8个都是大分子药物（6个抗体药物和2个融合蛋白）。

大分子药物市场的火爆，也带动其研发热潮，以美国FDA批准的单克隆抗体药物为例，2013年以前基本保持平均每年2-3个新药的势头，但从14年开始批准的数量开始以三年翻一翻的速度增长，仅2018年就批准了12个单克隆抗体新药。日本更是在2016年度一年就批准了30多个单克隆抗体新药。

考虑到药物研发过程中绝大多数候选药物是无法最终进入临床的，因此，全球范围内，每年在临床前阶段的生物大分子候选药物将不下数百种，这极大地推高了非人灵长类实验动物在候选药临床前研究中的使用数量，也促成了实验猴需求的居高不下和价格的井喷式增长。

美国FDA批准上市单克隆抗体药物数量增长趋势

中国在大分子候选药物的研发上也不甘示弱，甚至有后来居上的势头。2015年，在药监改革和人才回流及肿瘤免疫治疗药物研发火热的大背景下，国内生物大分子新药研发呈现出了爆发式的增长。 

2013年以来抗体候选药的申报呈逐年递增的趋势，且增长势头迅猛，到2020年大分子候选药物申报已经突破三位数。这也导致国内新药研发临床前研究中非人灵长类实验动物的使用数量在近几年急剧上升。 

根据苏州西山生物技术有限公司的不完全统计，2017年国内主要使用单位的实验猴使用量为18140只，到2019年这一数字已经增长为28026只，涨幅达54.5%。

中国抗体类候选药物申报情况

R2 实验猴生产能力有限是导致市场供不应求的另一原因

虽然我国有几十家非人灵长类实验动物养殖企业，但受市场规模和资金投入的限制，规模化养殖企业所占比重并不高。小型实验猴生产企业在资金周转困难和短期利益的驱使下，多采取有猴就卖的策略，难以制定和严格执行科学、长远的种群繁育和更新计划，并导致绝大多数猴饲养企业的繁殖种群动物老龄化严重，繁殖率下降显著，个别猴企业的年繁殖存活率甚至低于30%。 

作为参考，在繁殖群体健康有活力的情况下，这一数据可达70%。由于食蟹猴和恒河猴的性成熟时间都在4年以上，因此，即便一些生产企业看到了这个问题，也很难在短期内完成繁殖种群的更新和扩容。 

可以预见在未来3-5年内，市场的需求还会不断增加，而随着繁殖种群中动物年龄的进一步老化，年出栏动物数很可能还会进一步下降。 

符合市场需求的实验猴要求排除结核分支杆菌（TB）、猴逆转录病毒（SRV）、猴单纯疱疹病毒I型（BV）、猴T细胞白血病病毒（STLV）和猴免疫缺陷病毒（SIV）这五种病原微生物，这样的动物习惯上被称为5阴猴（TB、SRV、STLV、SIV和BV阴性猴）或无特定病原体（SPF）猴。 

国标规定的SPF级实验猴必须是由5阴猴作为种群繁育得到子代。携带一种或多种上述病原体的实验猴习惯上被称为阳性猴。由于管理水平限制和资金投入的不足，真正开展全面系统SPF级猴培育的生产企业凤毛麟角。仅有少数几家企业拥有5阴猴繁殖种群，并生产和出售SPF级子代个体。绝大多数养殖企业的繁殖种群都是用阳性猴进行繁育生产，并通过对断奶子代病原或抗体筛查来获得可以出售5阴猴。 

由于阳性猴的存在，使得种群中病原微生物得不到控制，这不仅影响动物的健康和福利（比如SRV感染可导致免疫抑制、贫血和腹泻等多种疾病），同时还会导致合格动物的产出率下降。 

食蟹猴的自然栖息地是东南亚，一段时间以来，业内一直呼吁国家开放进口来缓解非人灵长类实验动物供不应求的压力。但东南亚各国缺少优质的动物养殖企业，从其引进的动物多数可能来自于野外捕捉或非正规养殖场。这些动物极可能携带TB等病原微生物。 

虽然国内企业在引进后会采用长期隔离和多次筛查的策略去除TB，但常规的结核菌素皮试法很难发现隐性的结核感染，其检出率只有85%左右。因此，一些隐性的TB携带者如果没有发现被引进到生产设施，在动物隔离、运输等应激刺激下，很有可能会变成活动性TB，不仅会给整个动物种群带来难以估量的风险，也存在着严重的公共卫生风险。此外，新引进动物的SRV, 犬瘟热等病原携带状况的不明确也会给动物质量带来极大不确定性。

Q 面对实验猴资源紧缺的窘迫局面，当下我们能做什么呢？

从需求方看，在未来数年内全球实验猴（食蟹猴和恒河猴）资源短缺趋势不可逆转的大背景下，寻找其它替代动物如小型猪、人源化小鼠甚至狨猴资源势在必行。 

就实验猴生产企业而言，首先就是要建立一个长远的种群维持和繁育计划，并严格执行，尽可能地让更多的适龄母猴进入繁殖种群，扩大生产规模。同时还需提升管理水平和疾病控制能力，进而提高动物质量和繁殖存活率。 

在资源紧张情况下出现的一些大企业收购或注资猴场现象会在一定程度上促进行业重组和规模化实验猴生产企业的出现。如果能够进一步提升繁育规模和管理水平，对整个行业会有很好的促进作用。 

最后，尤其需要提醒的是，在实验猴资源短缺的情况下，我们更需以科学合理地选择和使用实验动物，遵守动物实验伦理，遵循3R原则，坚持保障和不断提升实验动物福利。

 

参考文献

1. K. Iwasaki et al. Drug Metabolism and Pharmacokinetics xxx (2018) 1e9

2. Lu et al. Journal of Biomedical Science (2020) 27:1

3. Y.-W. Son et al.Regulatory Toxicology and Pharmacology 116 (2020) 104757